肿瘤免疫治疗的“中国力量”，又向前迈出了坚实的一步。 6月19日，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）正式获得国家药品监督管理局批准，同时获批两项适应症：晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗、晚期食管鳞癌的二线治疗。 这是卡瑞利珠单抗继霍奇金淋巴瘤、肝癌之后，再度拿下的两大重要适应症，已获批四个适应症也是国产PD-1抑制剂中最多的。那么作为免疫治疗“中国力量”的代表，卡瑞利珠单抗是如何在肺癌免疫治疗的激烈竞争中脱颖而出的呢？ 改写格局的“后浪” 肺癌一线治疗，一直都是免疫治疗竞争最为激烈，也最体现实力的战场。纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）这两大“前浪”PD-1抑制剂，就展开过一波激战。 纳武利尤单抗虽然抢先在中国获批肺癌，但CheckMate-026试验失利让它错失了一线治疗的先机，目前仍停留在二线治疗；而帕博利珠单抗则依靠KEYNOTE-189试验成功，成为国内首个获批非鳞NSCLC一线治疗的PD-1抑制剂[1-3]。 换句话说，帕博利珠单抗其实有些“孤军奋战”的意味，而打破这种格局的正是“后浪”卡瑞利珠单抗。临床III期CameL试验的成功，让卡瑞利珠单抗正式脱颖而出，加入了肺癌一线治疗之列。 “后浪”强在何处？ Camel试验共入组了412例组织学类型非鳞癌，且EGFR/ALK驱动基因阴性，此前未接受过治疗的NSCLC患者，按照1:1比例分到卡瑞利珠单抗组和对照组，分别在卡铂+培美曲塞标准化疗的基础上，联合或不联合卡瑞利珠单抗治疗。 这项试验的结果，在2019年的世界肺癌大会（WCLC）上由主要研究者——同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授口头报告。结果显示，卡瑞利珠单抗展现的疗效，完全可以媲美已获批肺癌适应症的PD-1抑制剂。 卡瑞利珠单抗治疗组的中位无进展生存期（PFS）为11.3个月，而对照组是8.3个月，卡瑞利珠单抗治疗组的疾病进展或死亡风险相对下降了39%[4]。在KEYNOTE-189试验中，帕博利珠单抗联合标准化疗组的中位PFS为8.8个月（HR 0.52）。 CameL试验主要终点 （图片来源：WCLC2019） 客观缓解率（ORR）方面，卡瑞利珠单抗治疗组为60%，显著优于标准化疗对照组的39.1%，且中位缓解持续时间（DoR）上，卡瑞利珠单抗的17.6个月也明显优于对照组的9.9个月。而KEYNOTE-189试验中，帕博利珠单抗联合标准化疗ORR为47.6%。 CameL试验的患者治疗应答情况 （图片来源：WCLC2019） 此外，两组的疾病控制率（DCR）分别是87.3%和74.4%，仍旧是卡瑞利珠单抗治疗组胜出。虽然卡瑞利珠单抗治疗组的中位总生存期（OS）尚未达到，但现有数据已经体现了明显的获益趋势（HR 0.72）。 其它国产PD-1抑制剂，也在非鳞癌一线治疗中取得了一定进展。临床III期的ORIENT-11试验数据显示，信迪利单抗（Sintilimab）联合化疗一线治疗非鳞癌患者的中位PFS为8.9个月（HR 0.48）。 近期替雷利珠单抗（Tislelizumab）非鳞癌一线治疗的III期试验也已达到终点，但结果尚未公布。因此卡瑞利珠单抗在III期试验中交出的PFS数据，是现有PD-1抑制剂中最长的。 中国患者的“专属优势” PFS和ORR的良好数据，加上OS的获益趋势，卡瑞利珠单抗确实是一波强劲的“后浪”。除了优秀的疗效数据外，它还有着一些专属的优势。 比如说，CameL试验是首个专门针对中国NSCLC患者的一线免疫联合化疗III期试验，入组的都是中国患者。 众所周知，东西方人群在临床病理特征、基因突变情况等方面存在的差异，可能会导致免疫治疗的疗效差异，因此直接来自国内患者的疗效证据颇为重要，也更具参考意义。 所以很多试验都要做不同国家患者的亚组分析 而KEYNOTE-189试验，却偏偏没有在中国入组患者，因此对中国患者的疗效，只能通过纳入40例同属东亚的日本患者扩展队列去间接验证，证据级别不尽如人意。 从肺癌免疫治疗的大局上看，PD-1抑制剂目前相较PD-L1抑制剂也有优势。 2019年一篇综合了19项临床试验数据、涉及11379名受试者的系统性Meta分析显示，在包含非小细胞肺癌在内的多种癌症的治疗中，PD-1抑制剂在PFS和OS方面的获益，均显著优于PD-L1抑制剂（OS HR 0.75, PFS HR 0.73）[6]。 目前在全球范围内，取得晚期非小细胞肺癌一线适应症的PD-L1抑制剂，仍然只有一个阿替利珠单抗（atezolizumab），在非鳞癌一线治疗的临床III期IMpower130试验中，它的中位PFS数据是7.0个月[7]。 在另一项治疗非鳞癌的临床III期试验IMpower150中，试验的B组即阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂双药化疗的ABCP方案，对比C组的贝伐珠单抗+含铂双药化疗（BCP）标准治疗方案，是有明显OS获益的。 不过在今年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的IMpower150试验最终结果显示，试验中A组阿替利珠单抗+含铂双药化疗（ACP）的最终OS，与C组的BCP治疗相比，未达到有统计学差异的延长（19.0个月对14.7个月，HR 0.84）[8]。 因此阿替利珠单抗的非鳞治疗方案，仍然要用复杂的四药联合 其它的PD-L1抑制剂，还在晚期非小细胞肺癌一线治疗的临床试验阶段努力。因此可以说，卡瑞利珠单抗在CameL试验中的PFS数据，是目前整个免疫治疗领域的最佳结果。 而CameL试验中60%的客观缓解率，也是现有PD-1抑制剂中的最高值。众所周知，免疫治疗有着一旦达到缓解，就能持续获益，长期生存的特点，这也让卡瑞利珠单抗的长期OS获益颇受期待。 目前卡瑞利珠单抗联合化疗，一线治疗肺鳞癌的III期试验已在进行中。此外卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼（Apatinib），也在非鳞癌、鳞癌和小细胞肺癌的二线治疗中取得了初步成功，未来有望实现肺癌“去化疗”治疗[9-11]。 当下强势，未来可期。以卡瑞利珠单抗为代表的免疫治疗中国力量，还会在更大的舞台上绽放光彩，奇点糕也期待这样的好消息，一次又一次地传来，为中国医生提供更强武器，造福更多中国患者。 参考资料： 1.Carbone D P, Reck M, Paz-Ares L, et al. First-line nivolumab in stage IV or recurrent non–small-cell lung cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2017, 376(25): 2415-2426. 2.Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non–small-cell lung cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2018, 378(22): 2078-2092. 3.Mok T S K, Wu Y L, Kudaba I, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet, 2019, 393(10183): 1819-1830. 4.Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. OA04. 03 A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1st Line Therapy for Advanced/Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S215-S216. 5.https://www.haigan.gr.jp/journal/am/2019a/19a_bea020BA2-1.html 6.Duan J, Cui L, Zhao X, et al. Use of immunotherapy with programmed cell death 1 vs programmed cell death ligand 1 inhibitors in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Oncology, 2020, 6(3): 375-384. 7.atezolizumab in Combination With Carboplatin Plus Nab-Paclitaxel Chemotherapy Compared With Chemotherapy Alone as First-Line Treatment for Metastatic Non-Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer (IMpower130): A Multicentre, Randomised, Open-Label, Phase 3 Trial. Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):924-937. 8.Socinski M A, Mok T S K, Nishio M, et al. IMpower150 Final Analysis: Efficacy of Atezolizumab and Chemotherapy ± Bevacizumab in First-Line Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer Across Key Subgroups. Proceedings of the 111th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2020 June 22-24. Philadelphia (PA): AACR; 2020, Abstract CT216. 9.Zhou C, Gao G, Wang Y N, et al. Efficacy of PD-1 monoclonal antibody SHR-1210 plus apatinib in patients with advanced nonsquamous NSCLC with wild‐type EGFR and ALK [J]. Journal of Clinical Oncology, 2019, 37(15_suppl): 9112. 10.Wang J, Zhang Z, Yan X, et al. Efficacy and safety of SHR-1210 combined with apatinib in first-line treatment for advanced lung squamous cell carcinoma: A phase II study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): e21587. 11.Wang J, Fan Y, Zhao J, et al. Camrelizumab plus apatinib in extensive-stage small-cell lung cancer (PASSION): A multicenter, two-stage, phase 2 trial. Proceedings of the 111th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2020 June 22-24. Philadelphia (PA): AACR; 2020, Abstract CT083. 头图来源：Pixabay
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